«Нерушимый» рак замедлился, ориентируясь на сигналы роста

«Нерушимый» рак замедлился, ориентируясь на сигналы роста

ЛЕВ И РАК ЭТО СОВМЕСТИМОСТЬ ЛЬВА И РАКА + МИФЫ ПРО ЛЬВА И РАКА ★♛★ (May 2019).

Anonim

До 50 процентов случаев рака человека - через широкий спектр тканей - включают дефекты в общем сигнальном пути роста клеток. Эти недостатки до сих пор бросали вызов большинству попыток разработать целевые методы лечения, что привело некоторых к выводу о том, что они могут быть «нездоровыми». Теперь исследователи из Калифорнийского университета Сан-Франциско и Редвуд Революция Медицины, Inc, определили новую стратегию для потенциального лечения подмножества таких трудноразрешимых раковых образований путем развязывания всего канала сигнализации RAS / MAP Kinase (MAPK) от внешних сигналов роста.

В исследовании, опубликованном 13 августа 2018 года, в Nature Cell Biology, исследователи показали, что экспериментальное соединение, недавно обнаруженное революционными лекарственными средствами, препятствует первым этапам пути RAS / MAPK и резко замедляет рост рака в легких, коже, толстой кишке и поджелудочной железе раковые клеточные линии, а также рак легких человека, выращенный на животных моделях. Основываясь на этих результатах, «Революционные лекарства» нацелены на быстрое продвижение этого подхода в клинические испытания у пациентов с использованием запатентованного лекарственного препарата под названием RMC-4630.

«RAS / MAPK является одним из самых важных путей передачи сигналов от рака, но до сих пор большинство попыток разработать целевые наркотики против этого пути закончились неудачей, что привело к тому, что некоторые люди начали называть его« Святым Граалем »терапии рака, сказал старший автор исследования Тревер Бивона, доктор медицинских наук, доктор медицинских наук UCSF. «Теперь, в первый раз, мы думаем, что у нас есть общая стратегия, которая может работать против подмножества раковых заболеваний, основанных на RAS / MAPK».

Путь RAS / MAPK (также известный как путь MAPK / ERK), который играет центральную роль в передаче нормальных клеток, когда расти и делить, работает через каскад взаимодействия белка с Rube Goldberg. Он начинается с «восходящего» сигнала роста от внешней стороны клеточного связывания с рецепторным белком на поверхности клетки, который активирует белок RAS внутри клетки, что, в свою очередь, вызывает последовательность шагов (рекруты RAS RAF, RAF активирует MEK, MEK стимулирует MAPK), что в конечном итоге направляет широкий спектр «нисходящих» программ, способствующих росту, в клеточном ядре. В то же время регуляторные белки, такие как супрессор опухолей NF1, сохраняют объем сигналов роста через путь RAS / MAPK в пределах здорового диапазона.

Мутации в одной или комбинации белков, участвующих в этом каскаде, могут послать клеточный рост в овердрайв, что приводит к образованию опухоли. Тем не менее, большинство попыток разработать препараты, нацеленные на отдельные дефекты в пути RAS / MAPK или блокировать его последующие эффекты, потерпели неудачу - либо из-за того, что фармакология пораженных белков делает их слишком трудными для наркотиков, либо потому, что рак пациентов способен быстро развивать устойчивость к лечению с помощью альтернативного оружия пути RAS / MAPK.

Но недавние исследования предложили новое открытие для потенциальных методов лечения, говорит Бивона. Ученые давно считают, что раковые (RAS / MAPK) дефекты, связанные с раком, всегда связаны с тем, что один из белков пути заклинивается в своем прорастающем положении, так что клетки больше не реагируют на нормальные сигналы роста и становятся заблокированными в режиме постоянного роста. Напротив, недавние исследования показали, что некоторые мутации, связанные с раком, просто делают связанный с белком гиперчувствительный к нормальным сигналам роста - по существу, увеличивая объем пути передачи сигналов RAS / MAPK в целом. При раковых заболеваниях, вызванных такими мутациями, Bivona и другие рассуждали, блокирование восходящей сигнализации роста у источника может остановить рост рака.

Бивона и его коллеги теперь протестировали эту гипотезу, продемонстрировав, что рост множественных видов рака может замедляться, подавляя передачу сигналов RAS / MAPK с использованием нового экспериментального соединения, которое нацелено на фермент и молекулу лесов под названием SHP2.

Исследование проводилось в сотрудничестве с компанией Revolution Medicines, биотехнологической компанией, со-основанной кандидатом наук UCSF Кеван Шокатом, который идентифицировал небольшую молекулу под названием RMC-4550, которая сильно ингибирует передачу сигналов SHP2. Исследователи из Революционных лекарств, в том числе Роберт Николс, доктор философии. и Жаклин (Ян) Смит, доктор философии, принесли это соединение и начальные данные в линиях онкологических клеток в Бивону, где научный сотрудник исследовательской лаборатории Nichols and Bivona Франциска Хадерк, доктор философии, возглавлял команду, которая далее изучала соединение механизм действия и протестировал его против множества дополнительных раковых заболеваний человека.

Команда обнаружила, что SHP2 играет ключевую роль в разрешении рецепторных белков на поверхности клетки активировать RAS и что RMC-4550 эффективно отделяет весь путь RAS / MAPK от нормальных сигналов внешнего роста. Затем они тестировали соединение на нескольких десятках линий раковых клеток с мутациями, которые, как полагают, зависели от сигналов роста вверх, включая так называемые мутации типа BRAF класса 3, подмножество мутаций KRAS и мутации, которые вызывают потерю гена-супрессора опухоли NF1. Они обнаружили, что RMC-4550 ингибирует рост рака у нескольких подтипов легких, меланомы, колоректального рака и клеток рака поджелудочной железы с вышеуказанными мутациями, а в некоторых случаях непосредственно убивает раковые клетки.

Исследователи также тестировали соединение против образцов опухоли человека, выращенных на мышах, современную доклиническую технику, называемую ксенотрансплантатом, происходящим от пациента (PDX). В PDX-моделях пяти различных немелкоклеточных рака легкого, каждый из которых содержит один из трех классов SHP2-чувствительных мутаций, перечисленных выше, исследователи обнаружили, что RMC-4550 блокировал рост опухоли или вызывал сокращение опухолей, вызывая минимальные побочные эффекты в животные.

«Мы смогли продемонстрировать, что это соединение успешно подавило путь RAS в моделях опухолей грызунов и что это не только замедлило рост опухоли, но даже привело к регрессии опухоли в некоторых случаях с минимальными побочными эффектами у животных», - сказал Бивона. «Это было очень интересно для меня, потому что это означало, что соединение не просто останавливало рост клеток, а фактически убивало раковые клетки».

Как и в любом доклиническом исследовании, результаты теперь ожидают испытаний на безопасность и эффективность человека, которые Revolution Medicine планирует начать в этом году с использованием небольшого ингибитора молекулы SHP2 под названием RMC-4630, который предназначен для хорошего профиля для использования в пациентов.

«Последствия возможности блокировать SHP2 являются широкими и могут распространяться на большее количество видов рака, чем в настоящем исследовании», - добавил Бивона. «Почти каждый крупный онкоген я могу так или иначе думать о том, что этот путь продвигает этот путь, и многие из этих видов рака в настоящее время не имеют эффективных целевых методов лечения или, в конечном итоге, вызывают сопротивление доступным целенаправленным методам лечения».

«Удивительно ожидать, что такая важная работа быстро переместится из лаборатории в клинику», - добавила Бивона. «UCSF является уникальным местом для проведения такого рода двойных научных исследований, которые связывают биологическую и трансляционную науку в сотрудничестве с такими промышленными партнерами, как« Революционные лекарства ».

Популярные посты

Рекомендуем